Naukowcy z University of California San Diego School of Medicine opisali mechanizm, który może pomóc wyjaśnić, dlaczego dieta bogata w cholesterol z czasem osłabia naturalną zdolność organizmu do oczyszczania krwi z LDL. Badania przeprowadzono na myszach oraz ludzkich komórkach, a centralnymi elementami odkrytego procesu okazały się białko Ral i enzym katepsyna A, oznaczany skrótem CTSA, enguide.pl podaje, powołując się nа sciencedaily.com.
- Dlaczego wysoki cholesterol może utrzymywać się mimo naturalnej ochrony organizmu
- Naukowcy znaleźli szlak Ral i CTSA
- Zablokowanie CTSA mocno obniżyło LDL u myszy
- Eksperymentalny lek był już badany u ludzi
- Dlaczego obecne leki nie rozwiązują każdego przypadku
- Co odkrycie zmienia w rozumieniu wysokiego LDL
- Co dalej z potencjalną terapią
Odkrycie nie oznacza jeszcze pojawienia się nowej terapii w aptekach. Wyniki są jednak istotne z innego powodu: naukowcy nie tylko znaleźli mechanizm sprzyjający utrzymywaniu się podwyższonego LDL, lecz również pokazali, że można go zablokować. U myszy zahamowanie CTSA stabilizowało receptory odpowiedzialne za wychwytywanie LDL i prowadziło do wyraźnego spadku jego stężenia we krwi.
Najbardziej intrygujący element badania dotyczy istniejącego już kandydata na lek. Preparat hamujący CTSA był wcześniej testowany u ludzi w związku z innym wskazaniem. Nie oznacza to jednak, że jego skuteczność w obniżaniu cholesterolu u pacjentów została już potwierdzona.
Dlaczego wysoki cholesterol może utrzymywać się mimo naturalnej ochrony organizmu
Wątroba odpowiada za znaczną część kontroli gospodarki lipidowej. Na powierzchni jej komórek znajdują się receptory LDL, które wychwytują cząsteczki LDL krążące we krwi, a następnie kierują je do wnętrza komórki. Można je porównać do punktów odbioru: im więcej sprawnych receptorów pozostaje na powierzchni hepatocytów, tym skuteczniej organizm może usuwać LDL z krążenia.
Problem pojawia się wtedy, gdy liczba tych receptorów spada. Badanie zespołu z UC San Diego wskazuje, że dieta zawierająca dużo cholesterolu może uruchamiać proces, który przyspiesza utratę receptorów LDL.
To właśnie ten mechanizm może być jednym z powodów, dla których wysoki cholesterol potrafi się utrwalać. Organizm nie tylko otrzymuje więcej cholesterolu z dietą, lecz jednocześnie traci część możliwości jego skutecznego wychwytywania z krwi.
„Od dawna wiedzieliśmy, że dieta bogata w cholesterol zmniejsza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu z krwi, ale nie rozumieliśmy dokładnie dlaczego” – wyjaśnił Alan Saltiel, profesor medycyny w UC San Diego School of Medicine.
Naukowcy znaleźli szlak Ral i CTSA
Badacze przyjrzeli się białku Ral, które wcześniej analizowano między innymi w kontekście komórek tłuszczowych. Okazało się, że duża ilość cholesterolu w diecie aktywuje Ral w wątrobie. Uruchomiony zostaje wtedy ciąg zdarzeń prowadzących do zmniejszenia liczby receptorów LDL.
Mechanizm można przedstawić w kilku etapach:
- Duża podaż cholesterolu aktywuje białko Ral.
- Aktywność Ral uruchamia proces prowadzący do utraty receptorów LDL.
- W procesie uczestniczy enzym katepsyna A, czyli CTSA.
- Mniejsza liczba receptorów ogranicza wychwytywanie LDL przez komórki wątroby.
- Zablokowanie CTSA pomaga ustabilizować receptory i poprawić usuwanie LDL z krwi.
To odróżnia odkryty mechanizm od dobrze poznanych szlaków wykorzystywanych przez część obecnych terapii. Dla badań nad cholesterolem LDL jest to istotne, ponieważ pojawia się dodatkowy cel terapeutyczny, który potencjalnie można wykorzystać równolegle z istniejącymi metodami.
W praktyce nie chodzi więc o samo ograniczenie produkcji cholesterolu. Badacze próbują także zachować jak największą liczbę sprawnych receptorów, dzięki którym wątroba może wychwycić LDL krążący we krwi.
Zablokowanie CTSA mocno obniżyło LDL u myszy
Kolejnym etapem było sprawdzenie, co stanie się po zahamowaniu enzymu CTSA za pomocą małej cząsteczki. Receptory LDL stały się bardziej stabilne, a stężenie LDL we krwi badanych myszy znacząco spadło.
Wynik sugeruje, że enzym może być użytecznym celem dla nowych terapii. Nadal istnieje jednak zasadnicza różnica między skutecznym eksperymentem na modelu zwierzęcym a potwierdzonym leczeniem ludzi. Badanie nie wykazało jeszcze, że zahamowanie CTSA obniża LDL u pacjentów z hipercholesterolemią.
| Podejście | Wpływ na gospodarkę LDL | Etap zastosowania |
|---|---|---|
| Statyny | pomagają zwiększać zdolność wątroby do usuwania LDL | stosowane klinicznie |
| Inhibitory PCSK9 | ograniczają utratę receptorów LDL i zwiększają ich dostępność | stosowane klinicznie |
| Hamowanie CTSA | ma stabilizować receptory poprzez nowo opisany szlak | etap eksperymentalny |
Odkrycie nie podważa więc dotychczasowych metod terapii. Potencjalna wartość CTSA polega na tym, że naukowcy otrzymują kolejną drogę oddziaływania na leczenie hipercholesterolemii, szczególnie u osób, u których dostępne terapie nie zapewniają oczekiwanego poziomu LDL albo powodują trudne do zaakceptowania działania niepożądane.
Eksperymentalny lek był już badany u ludzi
W przypadku nowych celów biologicznych jednym z największych problemów pozostaje czas. Od znalezienia odpowiedniego białka lub enzymu do stworzenia cząsteczki nadającej się do badań klinicznych mogą minąć lata. Tutaj sytuacja jest nietypowa.
Lek hamujący CTSA był wcześniej rozwijany jako potencjalna terapia niewydolności serca. Projekt ostatecznie przerwano z powodów strategicznych, ale wcześniej preparat zdążył przejść badanie kliniczne fazy 1, którego zadaniem była przede wszystkim ocena bezpieczeństwa u ludzi.
Dzięki temu naukowcy nie muszą zaczynać od całkowicie nowej cząsteczki. Rozważana jest możliwość wykorzystania istniejącego inhibitora w kolejnych badaniach, tym razem pod kątem nowego leku na cholesterol.
„Mamy eksperymentalny lek, który został już oceniony pod kątem bezpieczeństwa u ludzi. Chcemy sprawdzić w badaniu klinicznym, czy może być skuteczny” – powiedział Saltiel.
Nie oznacza to skrócenia wszystkich etapów niezbędnych do dopuszczenia leku. Konieczne pozostaje ustalenie, czy preparat rzeczywiście obniża LDL u ludzi, jaka dawka daje odpowiedni efekt, jak długo utrzymuje się działanie oraz czy długotrwałe hamowanie CTSA nie powoduje problemów, których nie można było ocenić podczas wcześniejszego badania fazy 1.
Dlaczego obecne leki nie rozwiązują każdego przypadku
Statyny pozostają jednym z podstawowych sposobów farmakologicznego obniżania LDL, a w leczeniu wykorzystuje się również inne grupy leków, w tym preparaty wpływające na PCSK9. Dostępność kilku mechanizmów jest ważna, ponieważ pacjenci różnią się zarówno przyczyną hipercholesterolemii, jak i reakcją na terapię.
U części osób samo leczenie jednym preparatem nie pozwala osiągnąć docelowego stężenia LDL. Inni mają problemy z tolerancją określonych leków. Właśnie dlatego poszukiwania odpowiedzi na pytanie jak obniżyć cholesterol nie ograniczają się do opracowywania kolejnych wersji tego samego mechanizmu.
Nowy szlak ma pod tym względem konkretną przewagę badawczą: działa inaczej niż mechanizmy będące celem obecnie stosowanych leków.
„Ten szlak jest całkowicie oddzielony od celów obecnych terapii, dlatego daje możliwość wypełnienia istniejącej luki w leczeniu” – ocenił Alan Saltiel.
Dla przyszłych badań możliwe są co najmniej trzy scenariusze:
- inhibitor CTSA okaże się skuteczny jako samodzielna metoda zmniejszania LDL;
- nowy mechanizm zostanie wykorzystany jako uzupełnienie istniejących terapii;
- badania nad CTSA doprowadzą do stworzenia innych, lepiej dostosowanych związków działających na ten sam szlak.
Na obecnym etapie nie wiadomo, który z nich okaże się realny klinicznie.
Co odkrycie zmienia w rozumieniu wysokiego LDL
Przez lata było wiadomo, że dieta bogata w cholesterol może wpływać na zdolność wątroby do oczyszczania krwi z LDL. Brakowało jednak pełniejszego wyjaśnienia, w jaki sposób sygnał związany z nadmiarem cholesterolu prowadzi do utraty receptorów.
Badania na myszach i komórkach ludzkich wskazują teraz na połączenie między Ral, CTSA a trwałością receptorów LDL. To ważne również z biologicznego punktu widzenia, ponieważ liczba receptorów na powierzchni komórek wątroby ma bezpośrednie znaczenie dla tempa usuwania LDL.
Im mniej aktywnych receptorów pozostaje na powierzchni komórek, tym słabszy jest mechanizm oczyszczania krwi. Zablokowanie procesu ich utraty może więc działać inaczej niż samo ograniczanie syntezy cholesterolu. Właśnie na tym opiera się potencjał nowego kierunku badań.
Jednocześnie wyniki nie zmieniają obecnych zaleceń dotyczących kontroli lipidów. Eksperymentalny inhibitor CTSA nie jest zatwierdzonym lekiem na hipercholesterolemię i nie wykazano jeszcze jego skuteczności w obniżaniu LDL u ludzi.
Co dalej z potencjalną terapią
Najważniejszym następnym krokiem będzie sprawdzenie, czy efekt obserwowany u myszy można odtworzyć u pacjentów. Wcześniejsze badanie fazy 1 daje naukowcom dane dotyczące bezpieczeństwa eksperymentalnego inhibitora CTSA, ale nie odpowiada na pytanie, czy preparat rzeczywiście poprawi profil lipidowy.
Jeżeli kolejne próby kliniczne potwierdzą spadek LDL, odkryty szlak może stać się podstawą nowej klasy leków. Szczególnie interesująca pozostaje możliwość wykorzystania go razem z terapiami działającymi na inne mechanizmy regulacji cholesterolu.
Na razie badanie wyjaśnia przede wszystkim brakujący fragment biologii wysokiego LDL: dieta bogata w cholesterol może aktywować Ral, uruchomić mechanizm zależny od CTSA i doprowadzić do utraty receptorów potrzebnych wątrobie do oczyszczania krwi. Zablokowanie tego procesu zadziałało u myszy, a istniejący inhibitor CTSA daje możliwość stosunkowo szybkiego sprawdzenia tej koncepcji w kolejnych badaniach klinicznych.
